亚洲香蕉午夜国产理论电影_国产欧美视频在线播放_小早川怜子亚洲重口味_亚洲av无码国产精品午夜主播

植物天然產(chǎn)物經(jīng)自然界長(zhǎng)期進(jìn)化選擇，結(jié)構(gòu)新穎、功能多樣，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而，復(fù)雜天然產(chǎn)物在植物中往往存在含量較低、分離難度大、結(jié)構(gòu)確證困難等問(wèn)題，難以開(kāi)展深入的藥理學(xué)研究，這也成為復(fù)雜活性天然產(chǎn)物向新穎先導(dǎo)分子轉(zhuǎn)化的主要瓶頸之一。

二倍半萜（Sesterterpenoids）由5個(gè)異戊二烯單元組成，是萜類(lèi)天然產(chǎn)物中數(shù)量最少的一個(gè)亞類(lèi)，其結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜、生物活性廣泛，目前全世界僅報(bào)道了1400余個(gè)，絕大多數(shù)來(lái)源于海洋生物，而植物來(lái)源的二倍半萜僅有約200個(gè)。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黎勝紅研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于新穎結(jié)構(gòu)植物二倍半萜天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、生物功能、生物合成、結(jié)構(gòu)修飾與化學(xué)合成及創(chuàng)新藥物研究（Angew. Chem. Int. Ed.?2010,?49,4471;?Angew. Chem. Int. Ed.?2021,?60,25468;?Plant Cell?2016,?28,804;?Adv. Sci.?2025,2415370;?Nat. Prod. Rep.?2021,?38,2293;?Plant Commun.?2021,?2,100233;?J. Med. Chem.?2024,?67,513;?Org. Lett.?2011,?13,1864;?Org. Lett.?2012,?14,5768;?Org. Lett.?2013,?15,1694;?Org. Lett.?2014,?16,6416;?Org. Lett.?2021,?23,2232;?Org. Chem. Front.?2022,?9,2209;?J. Org. Chem.?2020,?85,5511;?J. Org. Chem.?2021,?86,11169;?J. Org. Chem.?2024,?89,3652;?Chem. Commun.?2024,?60,10512）。近日，研究團(tuán)隊(duì)從唇形科單種屬藥用植物寬管花（Eurysolen gracilis）中首次發(fā)現(xiàn)一類(lèi)具有新穎雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架的微量二倍半萜，并基于生源啟發(fā)的光化學(xué)反應(yīng)完成該家族9個(gè)二倍半萜的集群式不對(duì)稱(chēng)全合成，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)該類(lèi)獨(dú)特天然產(chǎn)物的免疫抑制活性。

圖1. gracilisoids A-I (1-9)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

首先，作者從云南德宏產(chǎn)寬管花（E. gracilis）中分離得到具有兩種不同類(lèi)型雙環(huán)[3.2.0]庚烷碳骨架（分別命名為新寬管花烷—neo-eurysolane I型和II型）二倍半萜gracilisoids B-E（2-5），以及它們的單環(huán)生物合成前體gracilisoid A（1）（圖1）。但由于該家族二倍半萜在植物中含量很低，成環(huán)方式和取代復(fù)雜，且含有6個(gè)連續(xù)的手性中心，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型確證面臨很大困難，同時(shí)也難以開(kāi)展深入的藥理活性研究。因此，作者基于逆合成分析，從已知化合物12出發(fā)，以15步的最長(zhǎng)線(xiàn)性步驟和20.4%的總產(chǎn)率完成了gracilisoid A（1）的首次不對(duì)稱(chēng)全合成（圖2）。隨后，基于生物合成途徑推測(cè)，以gracilisoid A為底物，經(jīng)生源啟發(fā)的Norrish-Yang II型光環(huán)化/α-羥基酮重排串聯(lián)反應(yīng)，立體選擇性地構(gòu)建了兩種雙環(huán)[3.2.0]庚烷核心骨架，再經(jīng)呋喃的仿生光氧化反應(yīng)發(fā)散性地完成了從植物中分離得到的二倍半萜gracilisoids B-E（2-5）以及推測(cè)的尚未從植物中分離到的新二倍半萜gracilisoids F-I（6-9）的首次全合成（圖3）。值得注意的是，作者通過(guò)UPLC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)，化合物6-9作為更加微量的化學(xué)成分的確存在于寬管花葉的粗提物中。

圖2. gracilisoid A (1)的不對(duì)稱(chēng)全合成

圖3. gracilisoids B-I (2-9)的不對(duì)稱(chēng)全合成

活性篩選發(fā)現(xiàn)，該家族植物二倍半萜均顯示出不同程度的免疫抑制活性，且對(duì)小鼠脾細(xì)胞無(wú)明顯細(xì)胞毒性。其中，化合物1、6和8活性最為顯著，對(duì)CD3/CD28單抗誘導(dǎo)小鼠T細(xì)胞分泌IFN-γ以及T細(xì)胞增殖都具有顯著抑制作用。Western blot分析表明，化合物6和8可能通過(guò)抑制STAT1和STAT3的磷酸化發(fā)揮免疫抑制作用（圖4）。該研究不僅首次發(fā)現(xiàn)該類(lèi)新穎結(jié)構(gòu)稀有植物二倍半萜天然產(chǎn)物，而且實(shí)現(xiàn)了其高效全合成，進(jìn)一步確定了其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型，同時(shí)也為其作為新型天然免疫抑制劑的研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

圖4. gracilisoids F (6)和H (8)的免疫抑制機(jī)制研究

近日，該成果以Discovery and Total Synthesis of a New Class of Minor Immunosuppressive Plant Sesterterpenoids為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed.,?2025,e202421497），并入選Very Important Paper（VIP）。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所鄭瑜博士、滕林琳博士和周婷婷博士為該論文的共同第一作者，黎勝紅研究員為通訊作者，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所為第一單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21937006、U23A20510、22101287）、云南省基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目（202401BC070016）、云南省興滇英才計(jì)劃“青年人才”專(zhuān)項(xiàng)（YNQR-QNRC-2022-0051）等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。

文章鏈接